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A presente  proposta engloba três grandes áreas: 

1) estudos básicos para o entendimento da biologia do câncer; 

2) desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas com foco em imunoterapia e nanomedicina; 

3) estudos pré-clínicos e clínicos para o tratamento do câncer.

Biologia do câncer: células tumorais e microambiente

Recentemente, testemunhamos uma modificação essencial no entendimento da biologia do câncer que trouxe profundas implicações na sua terapia. Até o final do século passado, a visão prevalente era a de que qualquer célula somática ou germinativa, alvo de alterações genéticas cumulativas, poderia originar o câncer. Esta visão foi substituída pelo conceito de que o câncer somente se inicia por um contingente restrito de células, as chamadas células-tronco tumorais (CTT). Estas CTTs possuem características específicas que facilitam o seu isolamento e caracterização: a) são as únicas células capazes de originar o tumor; b) possuem capacidade de auto-renovação, ou seja, de manter o tumor; c) originam toda a progênie celular heterogênea que constituí o tumor; d) quando transplantadas em camundongos imunodeficientes, estas células - e somente elas - são capazes de recapitular o tumor original com todas as suas características morfológicas e funcionais (2).

Embora o conceito de CTT possa remontar a Rudolph Virchow no século XIX, a efetiva demonstração da sua existência somente apareceu em 1994 quando Lapidot e colaboradores demonstraram que apenas as células CD34+/CD38- na leucemia mieloide aguda eram capazes de reproduzir a leucemia em camundongos NOD/SCID, enquanto células CD34+/CD38+ não o eram. Desde então, CTTs foram demonstradas em diversos tipos de tumores como o de mama, de próstata, de fígado, de cólon, de pulmão, de pele, de pâncreas e de cérebro.

Com a consolidação deste conceito, o desafio para o entendimento da biologia do câncer é isolar e caracterizar as CTTs e não mais todo o tumor. O mesmo se aplica ao tratamento, que somente é efetivo quando é capaz de erradicar as CTTs.

Os tumores, no seu conjunto, são massas heterogêneas de células neoplásicas e normais, associadas à matriz extra-celular de modo a constituir um microambiente propício para a manutenção e proliferação das CTTs e respectiva progênie. Entender a biologia do câncer, em nossa concepção, significa separar e analisar esses vários componentes com o objetivo de avaliar a contribuição específica de cada elemento para o conjunto.

Com base nestas considerações, propomos uma abordagem metodológica inovadora no nosso meio, qual seja as análises citômicas, genômicas e proteômicas de células individuais (single cell analysis) isoladas dos vários compartimentos tumorais (CT tumoral, células do estroma tumoral, células do sistema imune infiltrantes do tumor) além dos componentes da matriz tumoral.

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Desenvolvimento de novas abordagens em imunoterapia do câncer

Os tratamentos convencionais para o câncer (quimioterapia e radioterapia) apresentam limitações: não são seletivos ou específicos e afetam tanto as células tumorais como as normais; não são efetivas, de maneira geral, para eliminar as CTTs e muitas vezes são apenas paliativos; debilitam as defesas naturais do organismo contra o câncer, facilitando a sua manutenção e disseminação.  Nos últimos anos, o aparecimento de moléculas seletivas, capazes de bloquear vias específicas envolvidas na regulação do crescimento tumoral, significou um enorme progesso para o tratamento, porém o potencial de cura ainda depende da associação com as terapias convencionais.

Pretendemos desenvolver, neste projeto, terapias inovadoras que possibilitem avanço significativo no tratamento do câncer. Entre estas terapias priorizaremos a imunoterapia (tanto celular como humoral) e o uso de nanocompostos, tanto para aumentar a seletividade antitumoral das terapias farmacológicas, como para fazer chegar ao tumor compostos que poderão modular ou mesmo destruir o crescimento tumoral.

A imunoterapia para o tratamento do câncer é, atualmente, a terapia mais promissora tendo em vista a sua seletividade, o seu potencial curativo e a sua baixa toxicidade. Este tipo de terapia foi descrito como o grande acontecimento científico de 2013 pela revista Science (13) com destaque para as terapias com anticorpos monoclonais (anti-CTLA-4 e anti-PD1) e para as células T geneticamente modificadas com receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR T cells), que foram capazes de induzir potente resposta antitumoral.

Pretendemos, nessa linha, desenvolver linhagens de células com atividade antitumoral e, na sequência desenvolver bioprocessos para a sua expansão e produção em larga escala. Pretendemos também produzir anticorpos humanos recombinantes com atividade antitumoral e produzir e avaliar a eficácia de nanocompostos como arma no tratamento do câncer.

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Estudos pré-clínicos e clínicos para o tratamento do câncer

Os estudos visando à imunoterapia do câncer descritos nesta proposta abrangem o estabelecimento de metodologias e o estudo de questões importantes, de ordem conceitual e prática. Juntos, formam a base para o desenvolvimento do “know-how” técnico-científico necessário para o estabelecimento da imunoterapia celular, como realidade futura na medicina brasileira. No entanto, a efetiva aplicação prática do potencial das células imunocompetentes que serão desenvolvidas pelo grupo, dependerá necessariamente da realização de ensaios pré-clínicos em animais com características mais próximas ao organismo humano. As propostas anteriores serão testadas terapeuticamente em modelos animais e em doenças humanas selecionadas. Os modelos animais são essenciais em estudos sobre o câncer. Tais investigações nestes modelos envolvem a convergência de diversas áreas do conhecimento, no sentido de esclarecer os mecanismos envolvidos na doença, avaliar os impactos das inovações terapêuticas utilizadas e planejadas para o seu tratamento. Desta forma, descrevemos a seguir as propostas de estudos pré-clínicos e clínicos que serão concentrados nas áreas de imunoterapia celular e hipertermia.

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